Sekelompok ilmuwan Amerika telah menemukan bahwa kanker pankreas mampu memprogram ulang dirinya sendiri dan mengubah metabolisme untuk menyebar ke jaringan dan organ lain dan menjadi kebal terhadap kemoterapi. Pada saat yang sama, para peneliti menemukan kelemahannya: dia membutuhkan glukosa untuk bermetastasis. "Lenta.ru" berbicara tentang detail penelitian tersebut, yang diterbitkan dalam jurnal Nature.
Meskipun ada kemajuan signifikan dalam pengobatan kanker, beberapa jenis kanker tetap sangat mematikan. Misalnya, adenokarsinoma duktal pankreas, yang menempati urutan kedua di negara maju dalam jumlah kematian akibat neoplasma ganas. Kematiannya dijelaskan oleh fakta bahwa tumor primer terdiri dari populasi sel yang berbeda yang berbeda satu sama lain dalam karakteristik genetik, epigenetik, dan lainnya. Menemukan obat yang tepat sangat sulit: beberapa sel mungkin tidak merespons pengobatan.
Selain itu, proses evolusi terjadi di dalam tumor kanker, dan beberapa subpopulasi, yang muncul, misalnya sebagai akibat mutasi, mendapatkan keuntungan dari yang lain. Namun demikian, telah dibuktikan bahwa bahkan sel kanker yang berbeda satu sama lain mengandung mutasi pendorong yang sama yang mendorong pertumbuhan neoplasma ganas. Selain itu, sebagian besar (jika tidak semua) mutasi yang unik untuk setiap subpopulasi, ternyata, adalah "penumpang." Artinya, mereka sama sekali tidak mempengaruhi kemampuan sel untuk bereproduksi, tetapi menyebar karena fakta bahwa mereka berada di dekat mutasi pengemudi.
Timbul pertanyaan: apa yang menyebabkan munculnya tumor heterogen dan pembentukan metastasis yang resistan terhadap obat? Menurut para peneliti, ini bukan tentang mutasi genetik, tetapi tentang regulasi epigenetik. Akibat pelekatan berbagai molekul ke DNA, beberapa gen dimatikan, sementara yang lain meningkatkan aktivitasnya. Perubahan ini dapat ditularkan dari sel induk ke anak perempuan, yang pada akhirnya membentuk subpopulasi. Untuk mengetahui bagaimana hal ini terjadi, para ilmuwan mempelajari perubahan epigenom (keadaan sel epigenetik umum) selama pembentukan subpopulasi dan metastasis adenokarsinoma pankreas.
Sampel jaringan digunakan dari tumor primer dan sekunder dari lima pasien. Kami mengambil berbagai subpopulasi, termasuk subpopulasi dari mana semua subpopulasi lain diturunkan (dialah yang menyebabkan kanker, dan keturunannya bertindak sebagai "benih" untuk metastasis). Kemudian analisis imunohistokimia dilakukan: dengan menggunakan antibodi berlabel, protein (histon) yang terkait dengan DNA terdeteksi, dengan dua atau tiga gugus metil (CH3) yang dilampirkan. Metilasi adalah salah satu metode regulasi epigenetik yang mampu menekan dan meningkatkan aktivitas gen. Efeknya tergantung pada jenis histon dan di mana CH3 dipasang. Para peneliti tertarik pada metilasi histon H3 di situs K9, yang telah terbukti menyebabkan penghambatan gen terikat protein.
Hati dengan metastasis dari kanker pankreas
Foto: Haymanj / Wikipedia
Video promosi:
Para peneliti telah mengidentifikasi tingkat perubahan epigenetik di semua histon H3, yang terletak di wilayah kromosom yang padat - heterokromatin. Ini adalah bagian kromosom yang terlipat rapat di mana gen tidak aktif. Namun, para ilmuwan tidak tertarik pada semua heterokromatin, tetapi pada masing-masing wilayah (domain) - LOCK dan blok DNA hipometilasi besar. KUNCI biasanya ditandai dengan tingkat metilasi H3 yang tinggi, sedangkan blok hipometilasi pada tumor kanker rendah. Ternyata pada pasien yang tumornya bermetastasis ke hati dan paru-paru, tingkat metilasi histonnya rendah. Pada pasien yang metastasisnya terbatas hanya di daerah perut, jumlah histon yang dimodifikasi tetap tinggi.
Ini menunjukkan bahwa tumor sekunder terbentuk karena fakta bahwa subpopulasi individu dari sel ganas memprogram ulang dirinya sendiri, mengaktifkan gen yang seharusnya "diam". Analisis tambahan dengan garis sel yang diekstraksi dari metastasis dan tumor primer dari delapan pasien menegaskan bahwa perkembangan kanker terkait dengan restrukturisasi global epigenom.
Gambar mikro dari adenokarsinoma duktus pankreas
Gambar: KGH / Wikipedia
Perubahan juga ditemukan pada eukromatin, wilayah genom yang aktif dan tidak kompak. Beberapa gen yang ditemukan di sini diaktifkan karena pengayaan gugus metil di situs K36 dalam histon H3. Di sisi lain, yang lainnya tertekan karena penurunan metilasi K36.
Para ilmuwan menganalisis gen mana yang dipengaruhi oleh perubahan epigenetik untuk mengetahui apakah pemrograman ulang benar-benar terkait dengan agresivitas tumor. Telah ditetapkan bahwa di wilayah LOCK, ketika tingkat metilasi turun, gen yang terkait dengan aktivitas oksidoreduktase diaktifkan. Enzim ini adalah antioksidan dan mendetoksifikasi spesies oksigen reaktif, yang membuat sel tahan terhadap stres oksidatif. Gen yang terlibat dalam perbaikan DNA diaktifkan di eukromatin, dan tumor menjadi resisten terhadap kemoterapi.
Bagaimana cara menghambat pertumbuhan tumor pankreas? Telah ditemukan bahwa sel metastatik menyerap banyak glukosa, yang meningkatkan sintesis berbagai zat, dan juga melemahkan generasi spesies oksigen reaktif yang membantu menekan pertumbuhan kanker. Selain itu, jalur pentosa fosfat (cara alternatif oksidasi glukosa) dikaitkan dengan regulasi epigenetik yang mendorong pertumbuhan tumor. Ini mungkin merupakan target potensial untuk obat yang mencegah metastasis adenokarsinoma pankreas.
Alexander Enikeev
