Kromosom berpikiran lemah Dr. Down
One Flew Over the Cuckoo's Nest adalah judul novel karya penulis Amerika Ken Kesey. Sebuah film yang luar biasa dibuat berdasarkan karya ini. Tampaknya pada saat itulah banyak orang pertama kali mendengar tentang sindrom Down, meskipun saat ini sangat sedikit orang yang tahu apa itu sebenarnya.
Sindrom ini pertama kali dijelaskan oleh dokter Inggris Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). Pada tahun 1866, dalam Pengamatan pada klasifikasi etnis idiot, dia menggambarkan karakteristik morfologi orang dengan disabilitas mental. Anak seperti itu secara lahiriah berbeda dari anak-anak lain: ia memiliki bentuk mata miring, kepala kecil, wajah datar, gigitan tidak teratur, lengan dan kaki pendek. Dia memiliki gangguan koordinasi gerakan dan otot yang buruk.
Selain daftar rinci fitur eksternal, Dr. Down juga mencatat bahwa anak-anak sering mengalami kelainan jantung dan sistem endokrin, dan anak-anak penyandang disabilitas dapat belajar. Down menunjukkan pentingnya senam artikulatoris untuk perkembangan kemampuan bicara mereka, serta kecenderungan anak-anak untuk meniru, yang dapat berkontribusi pada pembelajaran mereka. Langdon Down dengan tepat menetapkan bahwa sindrom ini bawaan, tetapi secara keliru mengaitkannya dengan tuberkulosis orang tua. Pada tahun 1887, Down menerbitkan monograf yang lebih lengkap, "Penyakit mental anak-anak dan remaja" ("Tentang beberapa penderitaan mental masa kanak-kanak dan remaja"). Kemudian, sindrom retardasi mental dinamai menurut nama Dr. Down.
Langdon Down secara keliru percaya bahwa cacat mental anak itu terkait dengan TBC orang tua. Saat ini diketahui bahwa risiko melahirkan bayi dengan sindroma Down bergantung pada usia ibu. Selama bertahun-tahun, jumlah kesalahan genetik meningkat, dan risiko memiliki anak yang sakit meningkat. Untuk wanita di bawah usia 25 tahun, kemungkinan memiliki anak yang sakit adalah 1/1400, hingga 30 - 1/1000, pada usia 35 tahun risikonya meningkat menjadi 1/350, pada usia 42 tahun - hingga 1/60, dan pada usia 49 tahun - hingga 1 / 12. Anehnya, usia nenek dari pihak ibu juga penting. Semakin tua usia sang nenek saat melahirkan anak perempuannya, maka kemungkinan besar ia akan melahirkan cucu atau cucunya dengan Down Syndrome
Langdon Down juga memberikan contoh luar biasa tentang salah satu pasiennya yang, dengan wajah Mongoloid dan kelainan kerangka khas lainnya, namun memiliki ingatan yang luar biasa, dia membacakan kepada dokter bagian-bagian besar dari karya fundamental sejarawan Inggris terkenal Edward Gibbon (1737-1794) "Kejatuhan dan kejatuhan Kekaisaran Romawi." Hari ini, kita akan mencatat dengan contoh ini bahwa, tidak seperti penyakit Alzheimer, patologi pada sindrom Down tidak berkaitan dengan girus kuda laut, atau hipokampus, yang terletak jauh di dalam lobus temporal otak dan yang merupakan struktur utama sistem limbik. Kerusakan pada hipokampus pada manusia merusak memori untuk kejadian yang dekat dengan momen kerusakan, menghafal, memproses informasi baru, dan perbedaan sinyal spasial.
Roda ketiga
Selama hampir satu abad setelah sindrom tersebut dideskripsikan, para ilmuwan masih belum dapat menghitung jumlah kromosom manusia. Akhirnya, hal ini dilakukan, dan dokter yang menangani masalah downs, yang mengejutkan mereka, menemukan bahwa patologi otak dan kerangka wajah disebabkan oleh apa yang disebut trisomi, atau adanya tiga kromosom dari pasangan ke-21. Penyebab penyakit ini adalah pelanggaran proses divergensi kromosom selama pembentukan gamet (telur dan sperma), akibatnya anak menerima dari ibu (dalam 90% kasus) atau dari ayah (dalam 10% kasus) tambahan kromosom ke-21.
Belakangan ternyata sindroma Down juga bisa terjadi dengan adanya jumlah normal kromosom dari pasangan ke-21, yaitu dua. Tetapi pada saat yang sama, duplikasi, atau penggandaan, bagian dari salah satu kromosom terjadi, sebagai akibatnya fragmen anamal dari kromosom dengan jumlah gen yang tidak diketahui tak terbatas muncul. Hanya setelah pekerjaan memecahkan kode genom manusia selesai, gambaran itu secara bertahap mulai jelas.
Enzim itu sugestif
Terobosan utama dalam memahami sifat genetik penyakit dikaitkan dengan penemuan protein yang tidak diketahui. Itu telah diucapkan sifat enzimatik, ditemukan selama studi tentang latar belakang genetik untuk pengembangan sel-sel sistem kekebalan (T-limfosit) setelah aktivasi mereka dengan bantuan berbagai antigen. Limfosit-T termasuk, khususnya, "pembantu" yang membantu memicu respons kekebalan.
Dalam limfosit aktif, konsentrasi yang disebut faktor inti NFAT meningkat, yang melewati sitoplasma ke dalam inti sel dan "menghidupkan" gen pertahanan kekebalan. Salah satu dari gen ini adalah sepotong DNA yang menyandi saluran protein tempat ion kalsium masuk ke dalam sitoplasma. Peningkatan konsentrasi kalsium dalam limfosit-T yang diaktifkan memicu perkembangan dan pembelahannya, oleh karena itu, proses kekebalan itu sendiri.
Video promosi:
Sindrom Down dikaitkan dengan kelainan genetik pada pasangan kromosom ke-21. Enzim DYRK yang baru-baru ini dipelajari, yang gennya terletak di sekitar "zona kritis sindrom Down", memainkan peran penting dalam hal ini. Seni oleh: Lawrence Berkeley National Laboratory
Metode interferensi RNA, yang melibatkan "interferensi" molekul RNA kecil, yang, dengan menggunakan enzim spesifik, menghancurkan molekul RNA pembawa pesan panjang yang membawa "perintah" genetik dari nukleus ke sitoplasma, memungkinkan untuk "mematikan" beberapa gen dan mempelajari keseluruhan proses secara mendetail.
Saat itulah protein yang tidak diketahui ditemukan - enzim kinase dengan fungsi ganda, dan itu disebut "kinase spesifik ganda" (DYRK). Di satu sisi, ia “memadamkan” aktivitas kalsineurin, dengan demikian menjaga faktor inti NFAT di dalam sitoplasma, dan di sisi lain, ia menekan faktor inti NFAT itu sendiri, mencegah aktivasi oleh enzim lain.
Menguraikan fenomena luar biasa ini telah menarik perhatian para ilmuwan. Charles A. Hoeffer, M. D. dari Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, dan rekan mereka, dalam penelitian yang diterbitkan dalam The Journal of Neuroscience pada 2007, mencatat bahwa gen DYRK terletak pada kromosom 21 di sekitar zona kritis sindrom Down. Setelah penemuan DYRK, menjadi jelas mengapa, selain gangguan mental dan kelainan kerangka, gangguan kekebalan juga diamati pada sindrom Down.
Para peneliti membuat model tikus dari sindrom Down dengan menonaktifkan gen NFAT dan kalsineurin. "Mematikan" pengatur seluler terpenting ini menyebabkan lahirnya tikus dengan perubahan karakteristik tidak hanya pada organisme secara keseluruhan, tetapi juga pada tingkat kecerdasannya. Para ilmuwan menguji kemampuan tikus untuk menavigasi labirin dan menemukan pulau aman di kolam.
Para peneliti menemukan kinase dengan spesifisitas ganda dan kalsineurin, yang sangat penting untuk perkembangan normal sel saraf di korteks lobus frontal, telah membuktikan nilainya dalam eksperimen dengan tikus. Penemuan ini juga menegaskan kesamaan perkembangan embrio dari sistem saraf dan kekebalan janin yang sedang berkembang.
Tiga kromosom dari pasangan ke-21. Ilustrasi: Institut Penelitian Genom Manusia Nasional
Thomas E. Sussan, Annan Yang dari Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins dan rekannya juga bekerja dengan model tikus sindrom Down untuk memahami mekanisme pertumbuhan kanker. Pada Januari 2008, hasil penelitian mereka dipublikasikan di jurnal Nature. Kita berbicara tentang apa yang disebut gen pelindung Ars, yang biasanya melindungi kita dari poliposis adenomatosa usus besar, di mana polip kelenjar tumbuh di selaput lendir usus besar. Mutasi gen Ars "menghilangkan" perlindungan, dengan demikian membuka jalan bagi regenerasi sel-sel ini dan perkembangan tumor.
Tidak ada batasan yang mengejutkan para ilmuwan ketika mereka menemukan bahwa pada hibrida tikus dengan sindrom Down dan tikus dengan gen mutan Ars, yang cenderung mengalami poliposis, tumor usus diamati secara signifikan lebih sedikit - sebesar 44% - dibandingkan saat menyilangkan tikus sehat dan mencit dengan gen mutan. Ars.
Tikus bawah membawa tiga salinan kromosom 16 mereka, yang berisi 50% homolog dari pasangan ke-21 gen manusia. Yang menarik adalah tikus dengan sindrom Down, dalam genom 16 pasang yang hanya ada 33 homolog manusia. Gen Ets memiliki aktivitas terbesar di antara "33 pahlawan" ini, efek antitumornya bergantung pada jumlah salinannya. Singkatannya adalah singkatan dari "tahap awal transformasi [kanker]." Biasanya, gen juga merupakan faktor penahan untuk pertumbuhan tumor, tetapi setelah mutasi, gen tersebut, sebaliknya, mulai memacu pertumbuhan tumor, dan telah lama dikenal sebagai gen "promosi" kanker. Itu ditemukan di sel tumor kelenjar susu pada tikus, dan kemudian pada manusia.
Seperti yang sering terjadi, penemuan-penemuan baru tidak memperjelas gambaran awal dari sindrom Down, tetapi hanya lebih membingungkannya. Para ilmuwan belum menemukan secara tepat bagaimana sindrom yang diwujudkan dalam bentuk gangguan kognitif, kerangka dan kekebalan, tiba-tiba dikaitkan dengan pertumbuhan kanker. Dewasa ini, kanker diketahui berkembang terutama dengan latar belakang defisiensi imun yang meningkat seiring bertambahnya usia, oleh karena itu penyakit ini disebut juga penyakit usia tua. Pada usia 16 tahun, timus kita, atau kelenjar timus, dapat merespons ratusan juta antigen atau lebih. Pada usia 60, dia hanya merespon dua juta. Tapi bagaimana ini terkait dengan kematian neuron, yang, seperti yang Anda ketahui, tidak membelah sama sekali (hanya beberapa sel punca yang membelah), yang menyebabkan cacat mental.
Sejauh ini, ini adalah misteri biologi kita, yang semakin menarik pikiran yang ingin tahu karena solusinya dapat menjelaskan setidaknya empat masalah - kekebalan, kanker, pembentukan kerangka dan kelangsungan hidup sel-sel saraf. Kita hanya bisa menunggu sampai penelitian lebih lanjut ke arah ini akan mengarah pada penciptaan terapi molekuler untuk anak-anak dengan sindrom Down di tahun-tahun awal kehidupan mereka, saat otak paling mampu untuk berubah.
Igor Lalayants, 15.09.2008
