COVID-19 adalah virus bayi. Ini hanya terdiri dari 29 protein. Meskipun demikian, virus corona telah menewaskan 80.000 orang dan membuat seluruh dunia bercanda. Selain itu, sangat sedikit kelemahan yang dapat dieksploitasi. Atlantic menulis tentang apa yang telah dipelajari para ilmuwan tentang virus dan bagaimana mereka berencana untuk melawan penyakit baru tersebut.
Dua puluh sembilan. Ini adalah jumlah maksimum protein dalam gudang virus corona baru untuk menyerang sel manusia. Yaitu, 29 protein versus puluhan ribu protein yang menyusun tubuh manusia yang jauh lebih kompleks dan terorganisir dengan baik. 29 protein yang telah menangkap cukup banyak sel dalam organisme yang cukup untuk membunuh lebih dari 80.000 orang dan membuat dunia tertahan.
Jika memungkinkan untuk menghentikan COVID-19 (dengan bantuan vaksin, pengobatan, obat-obatan), maka ini akan dilakukan dengan memblokir protein tersebut sehingga mereka tidak dapat menangkap, menekan, dan melewati mekanisme sel manusia. Virus corona, dengan 29 proteinnya yang menyedihkan, mungkin tampak seperti makhluk kecil primitif, tetapi itulah yang membuatnya sangat sulit untuk dilawan. Dia memiliki sedikit kelemahan untuk dieksploitasi. Sebagai perbandingan, bakteri dapat mengandung ratusan protein.
Para ilmuwan berebut untuk menemukan kerentanan virus corona SARS-CoV-2, yang menyebabkan penyakit COVID-19, karena ditemukan telah menyebabkan kasus pneumonia misterius di Wuhan, Cina pada Januari lalu. Dalam tiga bulan yang singkat, laboratorium di seluruh dunia dapat menargetkan protein individu, menghitung dan menggambar beberapa atom struktur mereka dengan atom pada kecepatan rekor. Peneliti lain sedang memeriksa perpustakaan molekuler dan darah orang-orang yang dipulihkan, mencari zat yang dapat mengikat dan menekan protein virus ini dengan kuat. Lebih dari 100 obat yang disetujui dan eksperimental sekarang sedang diuji penggunaannya untuk melawan COVID-19. Pada pertengahan Maret, relawan pertama disuntik dengan vaksin eksperimental dari perusahaan Moderna.
Dan beberapa peneliti sedang menguji bagaimana 29 protein ini berinteraksi dengan berbagai bagian sel manusia. Tujuan penelitian adalah menemukan obat yang menyerang inang, tetapi bukan virusnya. Ini sepertinya masih jauh dari memerangi virus, tetapi penelusuran semacam itu memungkinkan Anda melacak siklus replikasi virus. Tidak seperti bakteri, virus tidak dapat menggandakan dirinya sendiri. "Virus menggunakan mekanisme pembawa," kata ahli mikrobiologi Adolfo García-Sastre dari Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai Medical Center. Mereka mengelabui sel inang untuk menyalin genom virus dan membuat protein virusnya.
Salah satu idenya adalah menghentikan jenis pekerjaan yang dimulai atas perintah virus tanpa mengganggu fungsi normal sel. Di sini hampir tidak mungkin untuk menarik analogi dengan antibiotik untuk memerangi SARS-CoV-2, yang membunuh sel bakteri asing tanpa pandang bulu. “Saya pikir ini lebih seperti terapi kanker,” kata Kevan Shokat, seorang farmakolog di University of California, San Francisco, kepada saya. Dengan kata lain, kita dapat berbicara tentang penghancuran sel-sel manusia yang menjadi liar. Ini memungkinkan untuk menangani target tambahan, tetapi ini juga menimbulkan masalah. Jauh lebih mudah bagi obat untuk membedakan antara orang dan bakteri daripada antara orang dan orang yang telah mengalami serangan virus.
Dengan demikian, obat antivirus jarang menjadi "obat ajaib" seperti antibiotik untuk melawan bakteri. Obat Tamiflu, misalnya, dapat mengurangi durasi SARS satu atau dua hari, tetapi tidak dapat sepenuhnya menyembuhkan penyakit. Obat untuk HIV dan hepatitis C harus dicampur dengan dua atau tiga obat lain karena virus dapat dengan cepat bermutasi dan menjadi resisten. Kabar baik tentang SARS-CoV-2 adalah tidak bermutasi dengan sangat cepat menurut standar virus. Dalam perjalanan penyakit, Anda dapat memilih target lain untuk pengobatan.
Video promosi:
Mencegah virus memasuki sel
Mari kita mulai dengan tempat munculnya virus. Virus ditipu ke dalam sel inang. SARS-CoV-2 tercakup dalam lonjakan protein seperti lollipop. Ujung duri ini dapat mengikat reseptor ACE2, yang ada di beberapa sel manusia. Karena lonjakan protein inilah virus corona dari kelompok termasuk SARS-CoV-2, MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) dan SARS (virus SARS) mendapatkan namanya - bagaimanapun juga, mereka menciptakan semacam mahkota. Ketiga virus corona ini sangat mirip karena protein lonjakannya sehingga para ilmuwan menggunakan strategi untuk mengobati MERS dan SARS untuk memerangi SARS-CoV-2. Uji klinis vaksin dari Moderna dapat dimulai dengan sangat cepat karena didasarkan pada penelitian sebelumnya tentang protein MERS.
Protein lonjakan juga merupakan fokus terapi antibodi. Perawatan semacam itu dapat dikembangkan lebih cepat daripada pil baru, karena dalam hal ini kekuatan sistem kekebalan manusia terlibat. Sistem kekebalan memaksa senyawa protein yang disebut antibodi untuk menetralkan protein asing seperti yang dibawa oleh virus. Beberapa rumah sakit Amerika mencoba mentransfusi pasien dengan plasma kaya antibodi dari mereka yang berhasil tertular COVID-19. Saat ini, tim peneliti dan perusahaan bioteknologi juga menguji plasma orang yang sudah pulih untuk menentukan antibodi yang dapat diproduksi dalam jumlah besar di pabrik. Protein lonjakan adalah target logis yang sempurna untuk antibodi, karena ada banyak di luar virus. Sekali lagi, kesamaan antara SARS-CoV-2 dan SARS bermanfaat di sini."Ini sangat mirip dengan SARS sehingga kami memulai dan memulainya lebih awal," kata Manajer Program Amy Jenkins dari Defense Advanced Research Projects Agency, yang mendanai empat tim berbeda yang bekerja pada terapi antibodi. untuk pengobatan COVID-19.
Tetapi virus SARS-CoV-2 tidak cukup hanya dengan menempelkan protein lonjakannya ke reseptor untuk masuk ke dalam sel. Faktanya, tulang belakangnya pasif sampai terbelah dua. Virus ini menggunakan enzim manusia lain, misalnya furin atau TMPRSS2 (nama disonan), yang secara tidak sengaja mengaktifkan protein lonjakan. Beberapa obat eksperimental dirancang untuk mencegah enzim ini secara tidak sengaja melakukan pekerjaan virus. Salah satu kemungkinan mekanisme hype obat malaria hydroxychloroquine yang dipegang Trump justru dengan menekan aktivitas duri.
Ketika protein lonjakan diaktifkan, SARS-CoV-2 bergabung dengan membran sel inang. Dia menyuntikkan genomnya dan masuk ke dalam.
Mengganggu reproduksi virus
Bagi sel manusia, genom telanjang SARS-CoV-2 tampaknya merupakan jenis RNA tertentu, molekul yang biasanya memberikan instruksi untuk membuat protein baru. Oleh karena itu, sel manusia, sebagai tentara yang menerima tatanan baru, dengan patuh mulai menghasilkan protein virus baru, dan virus baru muncul.
Replikasi adalah proses kompleks yang dapat dipengaruhi oleh obat antivirus. "Ada banyak, banyak protein yang terlibat … dan banyak target potensial yang muncul," kata ahli virologi Melanie Ott, yang bekerja di Gladstone Research dan di University of California, San Francisco. Misalnya, obat antivirus eksperimental Remdesivir, yang sedang menjalani uji klinis karena kesesuaiannya untuk mengobati COVID-19, memengaruhi protein virus yang menyalin RNA, dan kemudian proses penyalinan genom terganggu. Protein protease virus lainnya diperlukan untuk melepaskan protein virus yang dihubungkan menjadi satu untai panjang sehingga mereka dapat melepaskan dan membantu virus menggandakan dirinya sendiri. Dan beberapa protein membantu memodifikasi lapisan dalam sel manusia,membuat gelembung di sana yang berubah menjadi pabrik virus kecil. "Mekanisme replikasi ada di amplop, dan kemudian tiba-tiba mulai menghasilkan berton-ton RNA virus, melakukannya berulang kali," kata Matthew Frieman, ahli virus di Fakultas Kedokteran Universitas Maryland, kepada saya.
Selain protein yang membantu virus menggandakan dirinya sendiri, dan protein lonjakan yang membentuk kapsul luar dari virus corona, SARS-CoV-2 memiliki sekumpulan "protein aksesori" yang sangat misterius dan unik untuk virus ini. Jika kita memahami untuk apa protein aksesori ini, para ilmuwan dapat menemukan cara lain SARS-CoV-2 berinteraksi dengan sel manusia, kata Freeman. Ada kemungkinan bahwa protein tambahan membantu virus melewati pertahanan antivirus alami sel manusia. Dalam kasus ini, ini adalah target potensial lain untuk obat tersebut. "Jika Anda menghentikan proses ini," kata Freeman, "Anda dapat membantu sel menekan virus."
Agar sistem imun tidak gagal
Kemungkinan besar, obat antivirus paling efektif pada tahap awal infeksi, ketika virus telah menginfeksi beberapa sel dan membuat salinan dirinya sendiri sedikit. “Jika obat antivirus terlambat diberikan, risikonya adalah komponen kekebalan sudah rusak saat ini,” kata Ott. Dalam kasus spesifik COVID-19, pasien yang menjadi sakit parah dan tidak dapat disembuhkan mengalami apa yang disebut badai sitokin, ketika penyakit tersebut memicu respons kekebalan yang hebat dan tidak terkendali. Ini tidak wajar, tetapi badai sitokin dapat mempengaruhi paru-paru lebih jauh, terkadang sangat serius, karena menyebabkan cairan menumpuk di jaringan. Stephen Gottschalk, ahli imunologi di Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude, membicarakan hal ini. Jadi,Cara lain untuk melawan COVID-19 adalah dengan menargetkan respons imun, bukan virus itu sendiri.
Badai sitokin tidak hanya terjadi selama COVID-19 dan penyakit menular lainnya. Hal ini mungkin terjadi pada pasien dengan penyakit keturunan, dengan penyakit autoimun, pada mereka yang telah menjalani transplantasi sumsum tulang. Obat-obatan yang menenangkan sistem kekebalan pada pasien tersebut sekarang sedang diarahkan untuk melawan COVID-19 melalui uji klinis. Ahli reumatologi Universitas Alabama Randy Cron berencana untuk melakukan uji coba kecil dari imunosupresan Anakinra, yang saat ini digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis. Obat lain yang tersedia secara komersial seperti tocilizumab dan ruxolitinib, yang dikembangkan untuk pengobatan arthritis dan sumsum tulang, juga digunakan kembali. Melawan infeksi virus dengan menekan sistem kekebalan cukup bermasalah,karena pasien harus terbebas dari virus pada saat bersamaan.
Terlebih lagi, kata Crohn, statistik penyakit COVID-19 menunjukkan bahwa badai sitokin selama penyakit ini unik, bahkan jika dibandingkan dengan infeksi saluran pernapasan lain seperti influenza. “Ini dimulai dengan sangat cepat di paru-paru,” kata Krohn. Tetapi pada saat yang sama, itu mempengaruhi organ lain lebih sedikit. Biomarker dari badai sitokin tidak setinggi biasanya, meskipun paru-paru sangat terpengaruh. Bagaimanapun, COVID-19 dan virus yang menyebabkan penyakit ini tidak diketahui oleh sains.
Riset awal pembuatan obat COVID-19 difokuskan pada repurposing obat yang sudah ada, karena dengan begitu, pasien yang berada di ranjang rumah sakit bisa mendapatkan sesuatu lebih cepat. Para dokter sudah mengetahui efek sampingnya, dan perusahaan tahu cara memproduksinya. Tetapi obat yang digunakan kembali ini tidak mungkin menjadi obat mujarab untuk COVID-19, kecuali para peneliti sangat beruntung. Namun, obat-obatan ini dapat membantu pasien dengan bentuk penyakit yang ringan, mencegahnya berkembang menjadi bentuk yang parah. Ini akan melepaskan satu ventilator. “Seiring waktu, kami pasti akan meraih kesuksesan besar, tetapi untuk saat ini kami membutuhkan sesuatu untuk memulai,” kata Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
