Wawancara dengan ahli biologi Vadim Gladyshev tentang penyebab penuaan dan prospek memperpanjang hidup
Laboratorium Sistem Biologi Penuaan dibuka di N. N. Belozersk Moscow State University pada tahun 2017 didanai oleh hibah dari pemerintah Federasi Rusia. Itu dipimpin oleh lulusan Universitas Negeri Moskow, profesor di Sekolah Kedokteran Harvard Vadim Gladyshev. "Attic" bertanya kepadanya tentang mengapa kita semakin tua, apa yang harus dilakukan dengannya, dan apa yang dilakukan rekan-rekannya di Rusia dan Amerika Serikat.
Ada beberapa konsep penuaan. Mari kita lihat proses ini terlebih dahulu pada tingkat sel yang kecil. Bagaimana Anda mendefinisikan sel tua?
- Dari sudut pandang saya, penuaan adalah akumulasi perubahan berbahaya seiring bertambahnya usia. Ini bukan hanya kerusakan molekuler, perubahan bisa berbeda: mungkin ada jumlah komponen yang berlebihan atau tidak mencukupi, atau ketidakseimbangan seluler, atau beberapa perubahan lainnya. Misalnya, dalam komposisi protein kompleks, satu protein lebih dari yang diperlukan, dan yang lainnya tidak cukup. Perubahan ini terakumulasi seiring bertambahnya usia. Hal ini berlaku untuk sel dan organisme, karena kebanyakan organisme uniseluler menua dan juga organisme multisel, tidak banyak perbedaan. Tetapi dalam organisme multiseluler hal ini lebih sulit, karena berbagai organ dan sel yang berbeda di dalam organ menua di dalamnya, dan entah bagaimana mereka berinteraksi satu sama lain. Organ yang berbeda dapat menua dengan kecepatan yang berbeda, sel yang berbeda dapat menua dengan kecepatan yang berbeda, dan semuanya saling mempengaruhi.
Apakah ada semacam pembatas yang dapat digunakan untuk membedakan kandang tua dari yang lama?
- Tidak, ini proses yang berkelanjutan. Penuaan sebenarnya dimulai dengan pembuahan. Telur dibuahi, organisme baru muncul dan segera mulai menua. Hanya saja terdapat kematian yang tinggi di antara embrio, sehingga kerusakan belum terlihat dengan latar belakang yang lainnya. Ini sebenarnya terwujud hanya setelah sembilan tahun, dalam kasus manusia, ketika kematian mulai meningkat seiring bertambahnya usia.
Bisakah Anda memilih penyebab utama penuaan?
- Itulah masalahnya. Tidak jelas bagaimana membuat percobaan yang akan mencerminkan transisi seluruh sistem ke keadaan lama, dan bukan beberapa bagiannya. Biasanya mereka mengambil beberapa bagian, misalnya, suatu gen atau organel, dan melihatnya, mencoba memahami penuaan. Tetapi ini tidak dapat sepenuhnya mencerminkan gambaran penuaan dari seluruh organisme.
Video promosi:
Jadi kita tidak bisa mengambil satu faktor pun dan menyebutnya sebagai penyebabnya?
- Tidak ada alasan utama untuk menua. Prinsipnya tidak bisa ada. Bayangkan situasi berikut: beberapa faktor menjadi membatasi. Ini dia - alasan utama penuaan, karena itu semuanya menjadi tua. Seleksi alam kemudian dapat diperkirakan melemah untuk semua komponen lainnya. Katakanlah ada beberapa protein lain yang bekerja dengan sangat baik, tidak rusak, dan berfungsi di semua kehidupan. Dan mutasi muncul dalam dirinya, dia menjadi sedikit lebih buruk karena ini. Tapi tidak masalah, tidak akan tersingkir oleh seleksi, karena alasan lain penuaan masih membatasi. Kemudian mutasi muncul pada gen lain, pada gen ketiga … Semuanya secara bertahap akan semakin buruk sampai tersinkronisasi dengan faktor yang merupakan faktor utama di awal kita. Akibatnya, sekali lagi, banyak faktor yang akan bekerja bersama dalam penuaan, dan tidak akan ada satu faktor utama. Tetapi sinkronisasi tidak akan sempurna,dan ini memanifestasikan dirinya secara berbeda pada spesies yang berbeda. Tikus, terutama tikus laboratorium, sering mati karena jenis kanker tertentu, dan manusia meninggal karena penyakit jantung. Hal ini terjadi karena sinkronisasi proses kepunahan tidak mutlak, terdapat predisposisi berbeda untuk penyakit terkait usia.
Seberapa jelas keterkaitan antara penuaan sel dan penuaan organisme? Misalkan kita memiliki tikus mondok telanjang yang secara praktis tidak menua. Pada saat yang sama, Anda baru-baru ini menulis bahwa beberapa mekanisme penuaan ditemukan di dalamnya. Apakah ini berarti bahwa sel-sel individu dapat mengalami penuaan, tetapi tikus mole sendiri tidak?
- Tidak, itu tidak sepenuhnya benar. Saya pikir penggali semakin tua juga. Dia hanya hidup untuk waktu yang lama. Dan karena kerusakan kita semua terakumulasi bersama, sulit untuk menemukan akar penyebabnya. Tetapi terkadang Anda dapat memanipulasi beberapa jenis protein referensi yang memengaruhi banyak proses lainnya. Katakanlah kita menghapusnya - semuanya telah berubah, tubuh telah menjadi berbeda dan sekarang menua sedikit berbeda dan dapat menua lebih lama. Begitu pula dengan ekskavator: usia lebih lama, dan usia sangat lama sehingga sangat sulit untuk memperhatikan proses ini.
Tapi apakah sel penuaan individu dalam tubuhnya masih menumpuk?
- Tentu. Misalnya, ia memiliki neuron. Mereka terbentuk selama perkembangan embrio. Kemudian mereka tidak diganti, mereka adalah sel yang tidak dapat diperbarui. Kadang-kadang sesuatu terjadi di dalamnya, misalnya, mutasi telah terjadi atau kesalahan lain - neuron telah mati, dan tidak dapat diganti dengan cara apa pun. Beberapa waktu telah berlalu - neuron lain mati, neuron lain, ketiga. Ternyata tubuh tidak bisa tidak menua. Ini berlaku untuk mamalia mana pun.
Vladimir Skulachev dan rekan penulisnya mengemukakan asumsi bahwa tikus mol adalah tikus neotenik (yaitu, tikus yang perkembangannya sangat lambat, sehingga individu mulai berkembang biak di masa kanak-kanak - catatan penulis), dan laki-laki adalah monyet neotenik. Oleh karena itu, tikus mole menua lebih lambat dari pada tikus, dan kami - lebih lambat dari monyet. Apakah kita memiliki mekanisme sendiri yang memungkinkan kita menua lebih lambat?
- Ini pertanyaan yang menarik. Kami memiliki proyek tentang topik ini di laboratorium Moskow. Kami hanya mencoba menemukan pada tingkat proses evolusi beberapa ciri umum antara manusia dan tikus tanah dibandingkan dengan kerabat terdekat mereka, yang tidak neotenik. Dengan cepat, gen yang bertanggung jawab atas proses ini tidak ditemukan, tetapi kami masih mencari.
Apakah ada kemungkinan kita bisa meminjam beberapa mekanisme umur panjang dari penggali?
- Ya, ini adalah salah satu ide utama di laboratorium saya. Kami ingin mempelajari organisme berumur panjang, termasuk tikus mol, dan entah bagaimana menggunakan mekanisme yang muncul di dalamnya selama evolusi. Tetapi bagi orang-orang ini bukan pertanyaan hari esok, tentu saja, karena Anda perlu memeriksa tikus terlebih dahulu.
Diagram rentang hidup komparatif berbagai hewan. [A] Jangka hidup maksimum, diambil sehubungan dengan massa orang dewasa; [B] Contoh spesies berumur panjang; [C] Perbandingan lokasi beberapa spesies mamalia dalam kaitannya dengan rentang hidup rata-rata mereka. Ilustrasi dari artikel oleh Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Tanda tangan molekuler umur panjang: wawasan dari studi komparatif lintas spesies / Seminar di Sel & Perkembangan Biologi.
Manakah dari strategi perpanjangan kehidupan yang menurut Anda memiliki peluang terbesar dalam waktu dekat?
- Salah satu trennya adalah intervensi sederhana seperti pembatasan kalori, sudah ada, bisa diuji. Mekanisme menarik dari organisme berumur panjang adalah tren jangka panjang kedua, dengan potensi perubahan yang lebih drastis dalam umur. Intervensi sederhana konvensional pada tikus memperpanjang umur maksimal 20-30%. Jika dipindahkan ke seseorang - dan kemungkinan besar [intervensi semacam itu] tidak akan bekerja dengan baik untuknya - ini adalah peningkatan [harapan hidup] sebesar 10 atau 20 tahun, idealnya. Dan ada opsi ketiga - benar-benar baru, hanya satu artikel tentang topik ini yang telah diterbitkan, masih ada sedikit data di sini - ini adalah peremajaan in vivo, di dalam tubuh, ketika apa yang disebut "faktor Yamanaka" dapat diungkapkan. Ini adalah empat faktor transkripsi yang memungkinkan sel berpindah dari keadaan dewasa ke embrio. Pekerjaan ini keluar setahun yang lalu. Di sana, para ilmuwan mengungkapkan keempat gen ini pada tikus, beberapa sel berubah menjadi lebih muda, dan tikus mulai hidup lebih lama. Tapi masalahnya begini: ketika kita meremajakan sel, kita sangat meningkatkan kemungkinan terkena kanker. Oleh karena itu, dalam pekerjaan itu, mereka menipu sedikit, atau sesuatu: mereka membuat percobaan pada tikus yang berumur pendek, yang tidak punya waktu untuk mengembangkan kanker. Tetapi pada prinsipnya, ini adalah ide yang sangat bagus. Anda sekaligus dapat meremajakan dan melawan kanker, menggabungkan strategi ini. Daerah ini memiliki potensi yang besar. Saya telah mendengar dari beberapa laboratorium bahwa penelitian tentang topik ini sedang dilakukan.kami sangat meningkatkan kemungkinan terkena kanker. Oleh karena itu, dalam pekerjaan itu, mereka menipu sedikit, atau sesuatu: mereka membuat percobaan pada tikus yang berumur pendek, yang tidak punya waktu untuk mengembangkan kanker. Tetapi pada prinsipnya, ini adalah ide yang sangat bagus. Anda sekaligus dapat meremajakan dan melawan kanker, menggabungkan strategi ini. Daerah ini memiliki potensi yang besar. Saya telah mendengar dari beberapa laboratorium bahwa penelitian tentang topik ini sedang dilakukan.kami sangat meningkatkan kemungkinan terkena kanker. Oleh karena itu, dalam pekerjaan itu, mereka menipu sedikit, atau sesuatu: mereka membuat percobaan pada tikus yang berumur pendek, yang tidak punya waktu untuk mengembangkan kanker. Tetapi pada prinsipnya, ini adalah ide yang sangat bagus. Anda sekaligus dapat meremajakan dan melawan kanker, menggabungkan strategi ini. Daerah ini memiliki potensi yang besar. Saya telah mendengar dari beberapa laboratorium bahwa penelitian tentang topik ini sedang dilakukan.
“Namun dalam kasus ini, kita mungkin memiliki masalah bahwa kita lebih lambat belajar melawan kanker daripada memprogram ulang sel
- Mengapa, dalam kasus kanker, ada kemajuan yang sangat pesat dalam beberapa tahun terakhir. Kanker sekarang diurutkan, penggerak utama telah ditemukan untuk setiap jenis kanker, dan penghambat dipilih untuk penggerak ini. Sebelumnya, pengobatannya sederhana: kemoterapi atau radio - dan halo, itu sama untuk semua orang. Dan sekarang mereka mengambil kanker, mengurutkan dan sudah tahu penghambat mana yang harus diambil, yang bekerja pada gen yang sangat membingungkan. Ini adalah level yang sama sekali berbeda.
Penulis: Polina Loseva
